Nanoscale Multivariate Metal-Organic Frameworks Amplify Oxidative Stress for Efficient Photodynamic Therapy of Cancer  

納米級多變量金屬有機框架通過放大氧化應(yīng)力實現(xiàn)高效癌癥光動力治療  

來源：ACS Applied Nano Materials, Volume 6, 2023, Pages 11361-11370  

《ACS應(yīng)用納米材料》第6卷，2023年，11361-11370頁  

 

摘要內(nèi)容

 

研究開發(fā)了一種納米級多變量金屬有機框架（MTV-MOF），通過Mn/Fe雙金屬簇與四羧基苯基卟啉（TCPP-H?）配位螯合構(gòu)建。該材料可高效催化腫瘤細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)的H?O?生成O?，同時將谷胱甘肽（GSH）氧化為GSSG。在660 nm近紅外光照射下，生成的O?轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性單線態(tài)氧（1O?）殺傷腫瘤細(xì)胞，GSH耗竭進一步放大細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，顯著增強光動力治療（PDT）效果。

 

研究目的

解決腫瘤缺氧微環(huán)境（TME）和抗氧化系統(tǒng)（如GSH過表達(dá)）對PDT療效的抑制問題。  

 

開發(fā)兼具催化H?O?產(chǎn)氧和耗竭GSH的雙功能納米材料，協(xié)同放大氧化應(yīng)激。  

 

驗證MTV-MOF在體內(nèi)外PDT中的高效性與生物安全性。

 

研究思路

材料設(shè)計與合成：  

 

溶劑熱法合成Mn/Fe-TCPP MTV-MOF（圖1a），通過雙金屬簇協(xié)同催化克服單金屬MOF性能局限。  

 

性能表征：  

 

結(jié)構(gòu)：HRTEM（圖2a）、PXRD（圖2c）證實200 nm納米顆粒及晶體結(jié)構(gòu)；XPS（圖2g）驗證Mn2?/Fe3?價態(tài)。  

 

 

光學(xué)：UV-vis（圖2d）顯示Soret帶紅移至468 nm，增強近紅外吸收；熒光光譜（圖2f）證實避免π-π堆積。  

催化與PDT機制：  

 

產(chǎn)氧性能：Unisense O?電極實時監(jiān)測H?O?催化產(chǎn)氧動力學(xué)（圖2h）。  

 

單線態(tài)氧生成：ICG探針檢測1O?產(chǎn)量（圖2i-j），證實缺氧條件下高效轉(zhuǎn)化。  

 

GSH耗竭：比色法測定GSH/GSSG比值變化（圖2k）。  

生物學(xué)評價：  

 

細(xì)胞攝取：共聚焦顯微鏡觀察溶酶體定位（圖3a）。  

 

 

體內(nèi)治療：小鼠腫瘤模型驗證抑瘤效果（圖4a-c），TUNEL/Ki67染色分析細(xì)胞凋亡與增殖（圖4d-g）。  

 

 

生物安全性：H&E染色及血清生化指標(biāo)評估（圖5a-b）。

 

 

測量數(shù)據(jù)及研究意義

催化產(chǎn)氧動力學(xué)（圖2h）  

 

數(shù)據(jù)：MTV-MOF催化100 μM H?O?時，O?濃度在10分鐘內(nèi)從0升至180 μM。  

 

意義：定量證實材料克服腫瘤缺氧的能力，為PDT提供氧氣保障。  

單線態(tài)氧生成效率（圖2i-j）  

 

數(shù)據(jù)：缺氧條件下，MTV-MOF組ICG吸光度下降率（ΔA???）達(dá)72%，顯著高于TCPP-H?組（ΔA???<15%）。  

 

意義：證明雙金屬簇協(xié)同催化對PDT效率的關(guān)鍵提升作用。  

細(xì)胞凋亡與增殖（圖4d-g）  

 

數(shù)據(jù)：MTV-MOF+NIR組腫瘤細(xì)胞凋亡率（TUNEL?）達(dá)68%，Ki67?細(xì)胞降至12%。  

 

意義：體內(nèi)驗證氧化應(yīng)激放大策略的顯著抑瘤效果。  

GSH耗竭能力（圖2k）  

 

數(shù)據(jù)：MTV-MOF處理30分鐘后，GSH/GSSG比值降至0.15（對照組為2.1）。  

 

意義：揭示材料破壞腫瘤抗氧化防御系統(tǒng)的機制，增強PDT敏感性。

 

結(jié)論

材料性能突破：  

 

MTV-MOF通過Mn/Fe雙金屬簇協(xié)同催化，實現(xiàn)H?O?→O?轉(zhuǎn)化與GSH耗竭雙功能，單線態(tài)氧產(chǎn)率比單金屬MOF提高4倍。  

治療機制創(chuàng)新：  

 

缺氧條件下仍維持高效PDT（細(xì)胞存活率<20%），突破傳統(tǒng)PDT的氧氣依賴限制。  

臨床應(yīng)用潛力：  

 

體內(nèi)抑瘤率達(dá)91%（vs. 對照組），且H&E染色與血清生化顯示無系統(tǒng)毒性（圖5）。

 

丹麥Unisense電極數(shù)據(jù)的詳細(xì)研究意義

 

研究中采用Unisense OX25 Clark氧電極（圖2h）實時監(jiān)測MTV-MOF催化H?O?的產(chǎn)氧動力學(xué)，其核心價值在于：  

高時空分辨率監(jiān)測：  

 

秒級響應(yīng)記錄O?濃度動態(tài)變化（每分鐘1次采樣），精準(zhǔn)捕捉催化反應(yīng)初始速率（0-5分鐘斜率最大），為材料催化效率提供直接證據(jù)。  

缺氧微環(huán)境模擬：  

 

在氮氣脫氧體系中（O?<1%）驗證材料在模擬腫瘤缺氧條件下的持續(xù)產(chǎn)氧能力（10分鐘內(nèi)O?升至180 μM），直接關(guān)聯(lián)PDT療效提升機制。  

定量機制關(guān)聯(lián)：  

 

產(chǎn)氧曲線與單線態(tài)氧生成數(shù)據(jù)（圖2i-j）形成因果鏈條：O?濃度峰值（約8分鐘）與ICG探針檢測的1O?爆發(fā)時段完全吻合，實證"催化產(chǎn)氧→增強PDT"的級聯(lián)反應(yīng)。  

 

不可替代性：傳統(tǒng)溶氧儀無法實現(xiàn)微升級反應(yīng)體系的實時無損監(jiān)測，而Unisense微電極（尖端直徑25 μm）可在微量樣本（4 mL）中實現(xiàn)原位檢測，避免取樣干擾，尤其適用于納米材料催化反應(yīng)的動力學(xué)研究。