A strategy of local hydrogen capture and catalytic hydrogenation for enhanced therapy of chronic liver diseases  

局部氫捕獲和催化氫化策略對慢性肝病的強(qiáng)化治療

期刊：Theranostics  

年份：2023  

DOI：10.7150/thno.80494  

 

摘要核心內(nèi)容

 

本研究提出一種“局部捕氫催化氫化”新策略，用于增強(qiáng)慢性肝病（CLD）的氫分子（H?）治療。通過靜脈注射鈀納米顆粒（Pd NPs）靶向富集于肝臟，再結(jié)合每日吸入4%氫氣，使Pd NPs在肝內(nèi)捕獲并儲存H?形成Pd氫化物（PdH），持續(xù)催化清除羥基自由基（·OH）。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，該策略顯著改善脂質(zhì)代謝和全身炎癥，且Pd可通過谷胱甘肽（GSH）加速排泄。  

 

研究目的

解決H?療法的局限性：傳統(tǒng)H?給藥（如富氫水/吸入）因低溶解度和全身擴(kuò)散導(dǎo)致肝內(nèi)累積劑量不足。  

 

驗(yàn)證新策略可行性：利用Pd NPs的肝靶向蓄積、H?捕獲存儲及催化·OH氫化能力（·OH + H? → H?O），實(shí)現(xiàn)肝部局部高效抗炎。  

 

研究思路

材料設(shè)計(jì)：合成30 nm水合粒徑的立方體Pd NPs（圖2A-C），驗(yàn)證其捕氫（圖2D-F）和催化氫化能力（圖2G-I）。  

 

體內(nèi)驗(yàn)證：  

 

肝靶向蓄積：靜脈注射Pd NPs后，42.7% ID/g蓄積于肝（圖3A）。  

 

局部捕氫：吸入H?后，肝內(nèi)H?濃度提升3倍（微電極監(jiān)測，圖3B）。  

 

催化·OH清除：肝內(nèi)·OH水平顯著降低（圖3C）。  

疾病模型治療：  

 

輕度NASH預(yù)防：PdH注射 + 每日H?吸入（16周），改善血脂（圖4B-C）、炎癥（圖4D-F）及脂肪變性（圖4G）。  

 

中度NASH治療：相同策略（8周）減輕纖維化（圖5F），抑制炎癥因子（IL-1β、TNF-α等）（圖5B-D）。  

機(jī)制與安全性：轉(zhuǎn)錄組分析揭示抗炎/代謝調(diào)控通路（圖7），GSH加速Pd排泄（圖6C）。  

 

關(guān)鍵數(shù)據(jù)及其意義

肝靶向蓄積（圖3A）

 

數(shù)據(jù)：注射24小時(shí)后，42.7% ID/g Pd蓄積于肝，14天后仍存留24.4%。  

 

意義：為局部捕氫催化提供物質(zhì)基礎(chǔ)。  

局部捕氫（圖3B）

 

數(shù)據(jù)：Unisense微電極監(jiān)測顯示，Pd組肝內(nèi)H?濃度比單純吸氫組高3倍，且維持時(shí)間延長20分鐘。  

 

意義：證實(shí)Pd NPs高效捕獲并存儲H?。  

·OH清除（圖3C）

 

數(shù)據(jù)：Pd + H?組肝內(nèi)·OH水平比H?組降低50%（p < 0.05）。  

 

意義：催化氫化機(jī)制有效中和氧化應(yīng)激。  

治療效益（圖4, 圖5）

 

輕度NASH：聯(lián)合治療顯著降低肝臟膽固醇（圖4B）、甘油三酯（圖4C）及炎癥因子（IL-1β、TNF-α等）（圖4D-F）。  

 

中度NASH：抑制肝纖維化（圖5F），下調(diào)α-SMA（纖維化標(biāo)志物）和CD68（巨噬細(xì)胞浸潤）（圖5E）。  

 

安全性（圖6）

 

數(shù)據(jù)：GSH注射加速Pd排泄，12周后肝殘留率降至3%（對照組24.4%）。  

 

意義：解決納米材料長期滯留風(fēng)險(xiǎn)。  

 

結(jié)論

核心機(jī)制：Pd NPs通過“肝靶向蓄積 → 捕氫儲存 → 催化·OH氫化”三重作用增強(qiáng)H?療效。  

 

治療效益：顯著改善NASH脂質(zhì)代謝、炎癥及纖維化，效果優(yōu)于單一H?療法。  

 

臨床潛力：安全（H?/Pd生物相容性高）、成本低（單次注射Pd + 每日吸氫），為CLD提供新策略。  

 

丹麥Unisense微電極的應(yīng)用意義

 

技術(shù)原理

傳感器類型：Clark型氫微電極（Unisense, Denmark），基于電化學(xué)還原反應(yīng)（H? → 2H? + 2e?）實(shí)時(shí)檢測H?濃度。  

 

操作流程：麻醉小鼠開腹暴露肝臟，電極插入肝組織1 mm深度（圖3B插圖），連續(xù)記錄H?分壓（ppm）。  

 

研究價(jià)值

原位動態(tài)監(jiān)測：  

 

直接量化肝內(nèi)H?濃度變化（圖3B），突破傳統(tǒng)離體檢測局限。  

 

證實(shí)Pd NPs將肝內(nèi)H?滯留時(shí)間從20分鐘延長至>60分鐘，為治療時(shí)間窗設(shè)計(jì)提供依據(jù)。  

機(jī)制驗(yàn)證關(guān)鍵：  

 

明確Pd NPs的局部捕氫效率（濃度提升3倍），支撐“納米材料增強(qiáng)H?遞送”理論。  

 

結(jié)合·OH檢測（圖3C），建立“捕氫–催化–抗氧化”完整證據(jù)鏈。  

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)優(yōu)勢：  

 

高時(shí)空分辨率（1 Hz采樣）揭示H?藥代動力學(xué)，指導(dǎo)臨床吸入方案優(yōu)化。  

 

為其他氣體療法（如CO、H?S）提供原位監(jiān)測范式。  

 

總結(jié)

 

Unisense微電極是本研究機(jī)制驗(yàn)證的核心工具，其原位、實(shí)時(shí)、定量特性為“局部捕氫催化”策略提供了不可替代的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，推動納米材料增強(qiáng)氣體療法從概念走向臨床。