Microvascular circulatory dysregulation driven in part by cystathionine gamma-lyase: A new paradigm for cardiovascular compromise in the preterm newborn

微血管循環(huán)失調(diào)部分由胱硫醚γ-裂解酶驅(qū)動(dòng)：早產(chǎn)新生兒心血管損害的新范式

來(lái)源：Microcirculation, Volume 26, 2019, Article ID e12507

《微循環(huán)》，第26卷，2019年，文章編號(hào)e12507

 

摘要：

摘要部分闡述了研究背景，即氫硫化氫（H2S）可能解釋早產(chǎn)相關(guān)的微血管張力失調(diào)。在成人血管中，H2S主要由胱硫醚γ-裂解酶（CSE）產(chǎn)生。研究假設(shè)血管CSE活性在循環(huán)過(guò)渡期間有助于微血管張力調(diào)節(jié)。方法上，使用早產(chǎn)（妊娠62天）和足產(chǎn)（妊娠69天）豚鼠模型，評(píng)估微血管血流、尿硫代硫酸鹽（H2S主要代謝物）和實(shí)時(shí)H2S產(chǎn)生。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)動(dòng)物產(chǎn)后H2S產(chǎn)生能力增加，且CSE抑制顯著減少H2S產(chǎn)生；尿硫代硫酸鹽與微血管血流和H2S產(chǎn)生能力相關(guān)。結(jié)論是，早產(chǎn)新生兒中H2S產(chǎn)生在過(guò)渡期間增加，CSE貢獻(xiàn)增加，可能驅(qū)動(dòng)心血管不穩(wěn)定。

 

研究目的：

研究目的是調(diào)查CSE在微血管張力調(diào)節(jié)中的作用，特別是在早產(chǎn)新生兒的循環(huán)過(guò)渡期間，以解釋早產(chǎn)心血管損害的機(jī)制。研究假設(shè)CSE活性在足產(chǎn)胎兒中更高，且產(chǎn)后增加，尤其在早產(chǎn)動(dòng)物中與異常血管舒張相關(guān)。

 

研究思路：

研究思路基于豚鼠模型，比較早產(chǎn)和足產(chǎn)胎兒及新生兒（10小時(shí)和24小時(shí)產(chǎn)后）的微血管功能。通過(guò)激光多普勒測(cè)量微血管血流，使用高效液相色譜測(cè)定尿硫代硫酸鹽，利用丹麥Unisense微呼吸系統(tǒng)評(píng)估實(shí)時(shí)H2S產(chǎn)生能力，并通過(guò)CSE抑制劑（PAG）研究CSE貢獻(xiàn)。組織收集包括皮膚（血管）和心臟，分析H2S產(chǎn)生與微血管血流的相關(guān)性。

 

測(cè)量的數(shù)據(jù)及研究意義：

1. 微血管血流數(shù)據(jù)：使用激光多普勒測(cè)量皮下微血管血流，表達(dá)為灌注單位（PU）的自然對(duì)數(shù)。數(shù)據(jù)來(lái)自圖1。研究意義是評(píng)估早產(chǎn)和足產(chǎn)動(dòng)物微血管功能，顯示早產(chǎn)動(dòng)物尤其男性血流更高，關(guān)聯(lián)心血管風(fēng)險(xiǎn)。

 

2. 尿硫代硫酸鹽數(shù)據(jù)：通過(guò)HPLC測(cè)定尿中硫代硫酸鹽濃度，反映全身H2S產(chǎn)生。數(shù)據(jù)來(lái)自圖5和圖6。研究意義是作為H2S產(chǎn)生的生物標(biāo)志物，顯示早產(chǎn)動(dòng)物硫代硫酸鹽更高且與微血管血流相關(guān)，支持H2S在血管調(diào)節(jié)中的作用。

 

 

3. 實(shí)時(shí)H2S產(chǎn)生數(shù)據(jù)：使用丹麥Unisense電極測(cè)量皮膚和心臟組織在提供底物和輔因子下的H2S產(chǎn)生速率。數(shù)據(jù)來(lái)自圖2和圖4。研究意義是量化組織H2S產(chǎn)生能力，顯示早產(chǎn)動(dòng)物產(chǎn)后增加，CSE貢獻(xiàn)顯著，關(guān)聯(lián)微血管舒張。

 

 

4. CSE依賴性H2S產(chǎn)生數(shù)據(jù)：通過(guò)PAG抑制CSE后測(cè)量H2S產(chǎn)生，計(jì)算CSE貢獻(xiàn)百分比。數(shù)據(jù)來(lái)自表2。研究意義是確定CSE在H2S產(chǎn)生中的角色，顯示早產(chǎn)男性CSE貢獻(xiàn)更高，可能驅(qū)動(dòng)血管失調(diào)。

表2數(shù)據(jù)：CSE貢獻(xiàn)在血管中產(chǎn)后增加，尤其在早產(chǎn)男性中達(dá)79.5%，關(guān)聯(lián)心血管不穩(wěn)定。

 

 

結(jié)論：

結(jié)論是早產(chǎn)新生兒中H2S產(chǎn)生在胎兒到新生兒過(guò)渡期間增加，CSE貢獻(xiàn)增加，尤其在男性中；CSE依賴性機(jī)制可能解釋早產(chǎn)人類(lèi)新生兒中H2S產(chǎn)生的增加，與微血管舒張和心血管損害相關(guān)。這為心血管妥協(xié)提供了新范式。

 

使用丹麥Unisense電極測(cè)量數(shù)據(jù)的研究意義：

使用丹麥Unisense電極測(cè)量實(shí)時(shí)H2S產(chǎn)生數(shù)據(jù)的研究意義在于提供了組織水平H2S產(chǎn)生能力的直接定量評(píng)估。Unisense微呼吸系統(tǒng)允許在受控條件下（如溫度、pH和缺氧環(huán)境）測(cè)量H2S濃度變化，從而準(zhǔn)確反映CSE和其他酶活性。這種測(cè)量揭示了早產(chǎn)動(dòng)物產(chǎn)后H2S產(chǎn)生能力增加，且CSE抑制顯著減少產(chǎn)生，支持CSE在血管H2S生成中的主導(dǎo)作用。意義在于，該方法能區(qū)分CSE貢獻(xiàn)，幫助理解早產(chǎn)心血管失調(diào)的分子機(jī)制，并為靶向CSE的治療策略提供依據(jù)，如通過(guò)抑制CSE減少過(guò)度血管舒張，改善早產(chǎn)新生兒預(yù)后。數(shù)據(jù)來(lái)自圖2和圖4，顯示H2S產(chǎn)生速率與微血管血流相關(guān)，強(qiáng)化了H2S作為氣體信號(hào)分子在循環(huán)過(guò)渡中的關(guān)鍵角色。