Metformin attenuates renal medullary hypoxia in diabetic nephropathy through inhibition uncoupling protein-2

二甲雙胍通過抑制解偶聯(lián)蛋白-2減輕糖尿病腎病中的腎髓質(zhì)缺氧

來源: Diabetes Metabolism Research and Reviews, Volume: 35, Year: 2019, Article ID: e3091

《糖尿病代謝研究與評(píng)論》，卷號(hào)：35，年份：2019年，文章編號(hào)：e3091

 

摘要

摘要部分闡述了研究目的是檢驗(yàn)二甲雙胍對(duì)胰島素缺乏糖尿病動(dòng)物模型腎臟氧代謝和線粒體功能的影響，以分離其腎臟保護(hù)作用與血糖穩(wěn)態(tài)的影響。方法包括給大鼠注射鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)糖尿病，并給予二甲雙胍治療。在體測(cè)量腎功能和腎內(nèi)氧張力，體外分離線粒體進(jìn)行呼吸測(cè)量和超氧化物評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍改善了髓質(zhì)組織氧張力，而不影響血糖穩(wěn)態(tài)；減少了UCP2依賴的LEAK呼吸，并差異性地影響線粒體超氧化物產(chǎn)生。結(jié)論是二甲雙胍減輕糖尿病誘導(dǎo)的腎髓質(zhì)缺氧，機(jī)制獨(dú)立于血糖穩(wěn)態(tài)，涉及減少UCP2介導(dǎo)的線粒體質(zhì)子LEAK。

 

研究目的

研究目的是探討二甲雙胍是否預(yù)防糖尿病誘導(dǎo)的腎臟氧穩(wěn)態(tài)改變，并在胰島素缺乏糖尿病模型中分離任何直接的腎臟保護(hù)作用，避免改善血糖穩(wěn)態(tài)的混淆效應(yīng)，以深入理解二甲雙胍的腎臟保護(hù)機(jī)制。

 

研究思路

研究思路基于使用Sprague-Dawley大鼠，注射STZ誘導(dǎo)胰島素缺乏糖尿病，并將動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照組和糖尿病組，每組再分為二甲雙胍治療組和未治療組。治療4周后，在體測(cè)量腎功能參數(shù)（如腎血流、GFR、鈉轉(zhuǎn)運(yùn)）和腎內(nèi)氧張力（使用氧傳感器），同時(shí)體外分離腎皮質(zhì)和髓質(zhì)線粒體，進(jìn)行高分辨率呼吸測(cè)量和超氧化物生產(chǎn)評(píng)估（使用電子順磁共振）。通過比較各組數(shù)據(jù)，分析二甲雙胍對(duì)缺氧、線粒體功能和氧化應(yīng)激的影響。

 

測(cè)量的數(shù)據(jù)及研究意義

1. 體重、血糖、腎重量等生理參數(shù) [來自表1] - 研究意義是確認(rèn)糖尿病模型成功建立，顯示糖尿病動(dòng)物體重減輕、血糖升高、腎肥大，而二甲雙胍不影響這些參數(shù)，表明其效應(yīng)獨(dú)立于血糖穩(wěn)態(tài)。

 

2. 皮質(zhì)和髓質(zhì)氧張力 [來自圖1] - 研究意義是直接證明糖尿病導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺氧，二甲雙胍特異性改善髓質(zhì)氧張力而不影響皮質(zhì)，突出了其對(duì)髓質(zhì)微環(huán)境的保護(hù)作用。

 

3. 腎血流、GFR、鈉轉(zhuǎn)運(yùn)和氧消耗 [來自表2] - 研究意義是顯示糖尿病增加腎血流和代謝活性，但二甲雙胍不改變這些參數(shù)，進(jìn)一步支持其效應(yīng)不依賴于血流動(dòng)力學(xué)或過濾功能變化。

 

4. 線粒體呼吸參數(shù)（如呼吸控制比、LEAK呼吸、UCP2和ANT敏感呼吸） [來自圖2、圖3和表3] - 研究意義是揭示糖尿病增加線粒體質(zhì)子LEAK，尤其是UCP2介導(dǎo)部分，二甲雙胍選擇性減少UCP2依賴的LEAK，表明其通過改善線粒體效率緩解缺氧。

 

 

 

5. 超氧化物生產(chǎn)和氧化應(yīng)激標(biāo)記（TBARS） [來自表4] - 研究意義是表明糖尿病增加氧化應(yīng)激，但二甲雙胍差異性地影響線粒體超氧化物產(chǎn)生，提示其可能通過調(diào)節(jié)活性氧物種影響UCP2活性。

 

6. 組織學(xué)損傷和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn) [來自表5] - 研究意義是評(píng)估糖尿病腎病的結(jié)構(gòu)性改變，二甲雙胍未顯著改善損傷評(píng)分或 albuminuria，表明短期治療可能主要影響功能而非結(jié)構(gòu)。

 

 

結(jié)論

結(jié)論是二甲雙胍減輕糖尿病誘導(dǎo)的腎髓質(zhì)組織缺氧，這一效應(yīng)獨(dú)立于血糖穩(wěn)態(tài)，機(jī)制涉及減少UCP2介導(dǎo)的線粒體質(zhì)子LEAK，從而改善線粒體效率。研究支持二甲雙胍作為直接腎臟保護(hù)劑的潛力，但短期治療未逆轉(zhuǎn)結(jié)構(gòu)性損傷，提示長(zhǎng)期效應(yīng)需進(jìn)一步研究。

 

使用丹麥Unisense電極測(cè)量數(shù)據(jù)的研究意義

使用丹麥Unisense電極（Clark-type氧微電極）測(cè)量腎內(nèi)氧張力數(shù)據(jù)的研究意義在于提供了高精度、實(shí)時(shí)的組織氧分壓直接監(jiān)測(cè)。這種電極允許在體條件下精確測(cè)量皮質(zhì)和髓質(zhì)氧張力，避免了間接標(biāo)記（如pimonidazole染色）的局限性，能準(zhǔn)確反映微環(huán)境缺氧程度。研究中，電極數(shù)據(jù)顯示糖尿病特異性降低髓質(zhì)氧張力，而二甲雙胍改善之，這幫助確認(rèn)缺氧是糖尿病腎病的早期事件，且二甲雙胍的保護(hù)作用靶向髓質(zhì)微循環(huán)。Unisense電極的可靠性增強(qiáng)了數(shù)據(jù)可信度，為理解血管-代謝耦合提供了關(guān)鍵工具，突出了其在病理生理研究中的價(jià)值。