Seizure-induced reduction in glucose utilization promotes brain hypometabolism during epileptogenesis

癲癇發(fā)作誘導的葡萄糖利用減少促進癲癇發(fā)生過程中的腦低代謝

來源：Neurobiology of Disease, Volume 116, 2018, pages 28-38

《神經生物學疾病》，第116卷，2018年，第28-38頁

 

摘要

這篇論文研究了癲癇發(fā)作如何導致腦葡萄糖低代謝，并探討其在癲癇發(fā)生中的作用。摘要指出，腦葡萄糖低代謝是獲得性癲癇的早期癥狀，其因果機制尚不清楚。作者提出，癲癇發(fā)作和低代謝之間存在雙向正反饋循環(huán)：低代謝誘導癲癇發(fā)作，而癲癇發(fā)作破壞葡萄糖代謝，這可能是獲得性癲癇發(fā)生的主要原因。通過小鼠海馬切片實驗，使用4-氨基吡啶誘導癲癇發(fā)作，研究發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作后會出現(xiàn)持久的葡萄糖低代謝，表明癲癇發(fā)生機制中可能存在正反饋。癲癇發(fā)作與急性氧化應激相關，可能通過H2O2介導代謝受損。外源性丙酮酸，作為線粒體能量底物，能有效正常化癲癇后的葡萄糖消耗，并具有抗癲癇作用。結果支持代謝概念在癲癇發(fā)生中的機制，并提供丙酮酸作為潛在治療策略。

 

研究目的

研究目的是探討癲癇發(fā)作如何導致葡萄糖利用減少和腦低代謝，以及這種低代謝如何促進癲癇發(fā)生。具體目標是驗證癲癇發(fā)作與代謝功能障礙之間的雙向關系，并研究氧化應激和外源性丙酮酸在其中的作用機制。

 

研究思路

研究思路采用小鼠海馬切片模型，通過4-氨基吡啶誘導癲癇樣活動，監(jiān)測癲癇發(fā)作前后的電生理和代謝參數(shù)。使用多種測量技術，包括丹麥Unisense電極測量氧氣分壓、酶微電極測量葡萄糖和乳酸濃度、Null傳感器測量H2O2、以及熒光成像監(jiān)測NAD(P)H和FAD變化。實驗比較控制狀態(tài)和癲癇發(fā)作后的代謝狀態(tài)，并測試外源性H2O2和丙酮酸的影響，以揭示氧化應激和代謝修復機制。

 

測量的數(shù)據及研究意義

1 數(shù)據：癲癇發(fā)作后葡萄糖消耗減少，表現(xiàn)為刺激誘導的葡萄糖瞬變幅度和積分降低。研究意義：表明癲癇發(fā)作直接抑制葡萄糖利用，可能導致腦低代謝。來源：圖2A。

 

2 數(shù)據：乳酸釋放減少，刺激誘導的乳酸瞬變幅度和積分降低。研究意義：反映糖酵解受阻，支持代謝功能障礙。來源：圖2A。

3 數(shù)據：氧氣消耗增加，盡管葡萄糖利用減少，但氧氣消耗上升。研究意義：表明氧化磷酸化增強或線粒體功能異常，排除缺氧作為原因。來源：圖2A。

4 數(shù)據：NAD(P)H overshoot和FAD undershoot減少。研究意義：指示細胞質糖酵解活性降低，進一步證實代謝受損。來源：圖2B。

5 數(shù)據：H2O2釋放增加，癲癇發(fā)作期間和后H2O2濃度升高。研究意義：表明氧化應激參與代謝抑制機制。來源：圖3。

 

6 數(shù)據：外源性H2O2應用模擬癲癇后代謝變化，如葡萄糖利用減少。研究意義：驗證氧化應激作為關鍵中介因子。來源：圖4。

 

 

7 數(shù)據：丙酮酸應用恢復葡萄糖利用，正常化代謝參數(shù)。研究意義：表明丙酮酸能逆轉癲癇誘導的代謝損傷，提供治療潛力。來源：圖5。

 

 

結論

1 癲癇發(fā)作通過氧化應激抑制葡萄糖利用，導致腦低代謝，形成正反饋循環(huán)促進癲癇發(fā)生。

2 氧化應激主要由H2O2介導，直接損傷糖酵解途徑，如GAPDH抑制。

3 外源性丙酮酸能有效恢復葡萄糖代謝，通過多種機制包括抗氧化和NAD+再生，打破癲癇發(fā)生的惡性循環(huán)。

 

使用丹麥Unisense電極測量數(shù)據的研究意義

丹麥Unisense電極用于測量組織氧分壓(pO2)，在研究中顯示癲癇發(fā)作期間pO2下降（從基線約313 mmHg降至188 mmHg），但組織仍保持高氧狀態(tài)，未達到缺氧閾值（通常為10 mmHg）。這些數(shù)據表明，神經血管解耦和微血管損傷不是由組織缺氧引起，因為pO2在發(fā)作后迅速恢復，且反復發(fā)作中pO2響應保持穩(wěn)定。相反，pO2測量支持周細胞線粒體損傷作為主要原因，因為線粒體去極化導致周細胞收縮和血管功能障礙。Unisense電極的高精度測量提供了關鍵證據，排除了缺氧作為直接因素，突出了氧化應激和代謝功能障礙在癲癇發(fā)生中的核心作用。這有助于理解癲癇相關腦低代謝的機制，并指導針對代謝途徑的治療策略。