Renal Energy Metabolism Following Acute Dichloroacetate and 2,4-Dinitrophenol Administration: Assessing the Cumulative Action with Hyperpolarized[1-13C]Pyruvate MRI

急性二氯乙酸和2,4-二硝基苯酚給藥后的腎臟能量代謝：使用超極化[1-13C]丙酮酸MRI評估累積作用

來源：Tomography, Volume 4, Number 3, 2018, 105-109

《斷層掃描》，第4卷第3期，2018年，第105-109頁

 

 

摘要

這篇論文研究了使用超極化[1-13C]丙酮酸磁共振成像（MRI）來監測二氯乙酸（DCA）和2,4-二硝基苯酚（2,4-DNP）兩種藥物在腎臟能量代謝中的累積效應。DCA是一種丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑，2,4-DNP是一種線粒體解偶聯劑。研究發現，通過改變給藥順序（DCA先或2,4-DNP先），可以觀察到不同的丙酮酸脫氫酶通量，表明超極化MRI能夠非侵入性地監測體內器官水平的代謝累積效應，這對于理解多藥物治療的相互作用具有重要意義。

 

研究目的

研究目的是評估DCA和2,4-DNP的累積作用對腎臟能量代謝的影響，并探索超極化[1-13C]丙酮酸MRI作為監測工具的能力。具體目標是區分兩種藥物不同給藥順序下的代謝響應，以提供對多藥物治療累積效應的見解，從而優化治療方案。

 

研究思路

研究思路結合了體內和體外實驗。體內實驗使用Wistar大鼠模型，通過超極化[1-13C]丙酮酸MRI動態監測腎臟代謝變化（丙酮酸到乳酸、丙氨酸和碳酸氫鹽的轉化），并改變DCA和2,4-DNP的給藥順序以模擬累積效應。體外實驗使用大鼠近端小管細胞（NRK細胞），利用丹麥Unisense電極測量氧消耗率，以驗證藥物對線粒體功能的影響。數據分析包括統計比較不同給藥組的代謝參數和氧消耗變化。

 

測量的數據及研究意義

1 數據：體內超極化MRI測量的丙酮酸到乳酸、丙氨酸和碳酸氫鹽的轉化率。研究意義：這些數據顯示藥物對代謝途徑的調節作用，2,4-DNP增加代謝轉化，DCA降低或維持轉化水平，不同給藥順序導致顯著差異，表明累積效應依賴于時序。來源：圖3A。

 

2 數據：體外NRK細胞的氧消耗率，使用丹麥Unisense電極測量。研究意義：氧消耗數據直接反映線粒體功能變化，2,4-DNP增加氧消耗（解偶聯效應），DCA影響較小，支持體內MRI結果，提供機制驗證。來源：圖3B和圖4。

 

3 數據：線粒體功能參數如質子泄漏、最大呼吸和ATP生產。研究意義：這些參數提供詳細線粒體狀態分析，顯示藥物對氧化磷酸化的影響，幫助解釋代謝變化的原因。來源：圖4。

 

結論

1 超極化[1-13C]丙酮酸MRI能夠有效監測DCA和2,4-DNP的累積效應，給藥順序不同導致代謝響應顯著差異。

2 2,4-DNP作為線粒體解偶聯劑增加代謝轉化和氧消耗，而DCA作為PDK抑制劑降低或維持代謝水平，兩者組合產生時序依賴性效應。

3 體外氧消耗數據與體內代謝變化一致，證實超極化MRI反映的代謝狀態與線粒體功能相關，為多藥物治療監測提供了新方法。

 

使用丹麥Unisense電極測量數據的研究意義

丹麥Unisense電極用于精確測量NRK細胞的氧消耗率，這在研究中具有關鍵意義。它量化了藥物對線粒體功能的直接影響：2,4-DNP顯著增加氧消耗（證實其解偶聯作用），而DCA對氧消耗影響較小。這些數據與體內超極化MRI結果相關聯，驗證了MRI所測代謝變化（如碳酸氫鹽生產）與線粒體氧消耗的一致性。此外，電極測量提供了高時間分辨率的氧動力學，有助于區分藥物作用的即時效應和累積效應，增強了研究的機制深度。最終，Unisense電極的數據支持了超極化MRI作為非侵入性監測工具的可靠性，為臨床多藥物治療的代謝評估提供了實驗基礎。