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Curcumin prevents potassium dichromate (K?Cr?O?)-induced renal hypoxia
姜黃素預防重鉻酸鉀誘導的腎缺氧
來源：Food and Chemical Toxicology，volume：121，2018，pages 472-482
《食品與化學毒理學》，第121卷，2018年，第472-482頁
摘要
摘要闡述了重鉻酸鉀（K?Cr?O?）誘導的腎病變與氧化應激相關，活性氧（ROS）的產生會影響腎臟氧合作用，這可能參與腎損傷的進展。本研究旨在闡明K?Cr?O?誘導的腎病變是否與組織氧分壓（pO?）受損有關，以及姜黃素是否能預防這種損傷。研究結果表明，K?Cr?O?給藥會升高腎功能標志物，降低腎小球濾過率、腎組織pO?和腎臟灌注。在血流動力學參數方面，K?Cr?O?增加了平均動脈壓和腎血管阻力，降低了腎血流量。這些血流動力學變化歸因于一氧化氮（NO）可用性降低和3-硝基酪氨酸水平升高。此外，K?Cr?O?給藥后還觀察到超氧陰離子產生增加和血管內皮生長因子（VEGF）水平升高。姜黃素預處理減輕了上述所有改變。結果提示，姜黃素在K?Cr?O?誘導的腎病變中的保護作用與其防止氧氣供應減少的能力有關。
研究目的
本研究的主要目的是探討K?Cr?O?誘導的腎病變是否與腎組織氧分壓（pO?）受損有關，以及姜黃素是否能預防這種pO?損傷。
研究思路
研究思路基于K?Cr?O?腎毒性與氧化應激和活性氧/活性氮（ROS/RNS）過量產生相關的已知背景。假設ROS/RNS會減少NO的可用性，而NO是血管張力和氧氣利用的關鍵調節因子，從而可能影響腎臟氧合。研究通過建立大鼠動物模型，設置對照組、K?Cr?O?處理組、姜黃素預處理+K?Cr?O?組以及姜黃素單獨處理組，在給藥后48小時進行評估。研究系統地測量了腎功能標志物、血流動力學參數（如平均動脈壓、腎血流量、腎血管阻力）、腎小球濾過率、腎組織pO?、腎臟灌注、NO代謝物排泄、超氧陰離子產生、相關蛋白（如eNOS, VEGF）表達水平以及組織病理學變化，從而綜合分析K?Cr?O?對腎缺氧的影響及姜黃素的干預作用。
測量的數據及研究意義
1. 腎功能標志物：測量了蛋白尿、血漿肌酐（Pcreat）和血尿素氮（BUN）。這些數據表明K?Cr?O?導致了腎功能損傷，而姜黃素能減輕這種損傷。意義在于直接反映了腎臟的濾過和排泄功能狀態。數據來自圖1A, 1B, 1C。
2. 腎臟氧分壓（pO?）：使用丹麥Unisense OX-10微電極測量腎臟皮質和髓質的氧分壓。數據顯示K?Cr?O?顯著降低了皮質和髓質的pO?，并消除了正常的皮髓質氧分壓梯度，姜黃素能預防這些變化。意義在于直接證實了K?Cr?O?能引起腎組織缺氧，這是本研究的核心發現。數據來自圖2A, 2B。
3. 腎臟灌注：使用激光多普勒血流儀測量。數據顯示K?Cr?O?降低了腎臟皮質和髓質的灌注量，姜黃素能預防此變化。意義在于表明腎臟血流供應的減少是導致缺氧的重要原因。數據來自圖3A, 3B。
4. 血流動力學參數：測量了腎血流量（RBF）、平均動脈壓（MAP）、腎血管阻力（RVR）、腎小球濾過率（GFR）、腎血漿流量（RPF）和濾過分數（FF）。結果顯示K?Cr?O?降低了RBF和GFR，增加了MAP和RVR，姜黃素能逆轉這些變化。意義在于揭示了K?Cr?O?如何通過影響全身和腎臟局部血流動力學來導致腎損傷。數據來自圖5A, 5B, 5C, 5D, 5E, 5F。
5. 一氧化氮通路相關指標：測量了尿液中NO??/NO??排泄量（反映NO產量）、NOS產生的超氧陰離子（O??˙）以及eNOS蛋白水平。結果顯示K?Cr?O?減少了NO產量，增加了O??˙產生（提示NOS解偶聯），但不改變eNOS蛋白量，姜黃素能改善這些指標。意義在于闡明了K?Cr?O?通過引起氧化應激和NOS解偶聯，減少具有血管舒張作用的NO，從而導致腎血管收縮和血流減少。數據來自圖6A, 6B, 6C。
6. 血管內皮生長因子（VEGF）水平：通過Western blot檢測。結果顯示K?Cr?O?增加了VEGF水平，姜黃素能阻止此升高。意義在于VEGF是缺氧誘導因子（HIF）的靶基因，其升高間接證實了腎組織缺氧的存在，可能是機體對缺氧的代償反應。數據來自圖7。
7. 組織形態學和免疫組化：觀察了腎臟組織結構、小動脈管腔面積以及3-硝基酪氨酸（3-NT，反映硝化應激）的沉積。結果顯示K?Cr?O?引起腎小管上皮細胞壞死、小動脈管腔面積縮小（血管收縮）以及3-NT在腎小管和小動脈壁的沉積增加，姜黃素能減輕這些病變。意義在于從組織病理學角度直觀證實了氧化硝化應激、血管收縮和結構損傷。數據來自圖8A-K和表1（部分解剖參數）。
結論
1. K?Cr?O?給藥會導致腎功能障礙、腎組織缺氧（pO?降低）、腎臟灌注減少以及血流動力學紊亂（腎血流量下降、血壓升高、腎血管阻力增加）。
2. 上述變化的機制與K?Cr?O?誘導的氧化應激有關，特別是NOS解偶聯導致超氧陰離子產生增加和一氧化氮生物利用度降低，進而引起血管收縮、腎血流量減少和缺氧。
3. 腎組織缺氧會激活缺氧應答通路，如表現為VEGF水平升高。
4. 姜黃素預處理能夠通過其抗氧化特性，減輕氧化應激，改善一氧化氮信號通路，從而維持腎血流量和腎臟灌注，防止K?Cr?O?誘導的腎組織缺氧和隨之而來的腎功能損傷。
5. 研究表明，腎組織氧分壓降低是K?Cr?O?誘導腎病變的一個關鍵環節，而姜黃素的保護作用與其維持腎臟氧供應密切相關。
使用丹麥Unisense電極測量數據的研究意義
使用丹麥Unisense OX-10 Clark型微電極直接測量腎組織pO?在本研究中具有至關重要的研究意義。首先，該方法提供了直接、實時的組織氧分壓數據，能夠精確反映腎臟不同區域（皮質和髓質）的氧合狀態，這是間接方法（如血氧測定法）無法實現的。本研究成功證實了K?Cr?O?不僅降低了整體腎氧分壓，還消除了正常的皮髓質氧分壓梯度，這為了解其腎毒性提供了新的維度。其次，通過將pO?數據與腎臟灌注、腎血流量等血流動力學參數進行關聯分析（如圖4所示的相關性分析），研究有力地證明了腎血流量減少是導致組織缺氧的主要原因，從而將氧化應激、血流動力學改變和組織缺氧有機地聯系起來，構建了完整的病理生理鏈條。此外，觀察到的pO?變化為解釋后續發現的VEGF水平升高提供了直接證據，因為VEGF是缺氧的響應指標。最后，該方法的應用使得評估姜黃素對腎組織氧合的直接影響成為可能，明確了其保護作用的一個重要機制在于改善腎臟的氧供應。總之，Unisense電極的應用使本研究能夠超越傳統的功能和組織學指標，從組織氧平衡這一更深層次揭示了K?Cr?O?腎毒性的新機制和姜黃素的保護作用靶點，強調了缺氧在急性腎損傷中的關鍵作用。