Perfluorocarbon regulates the intratumoural environment to enhance hypoxia-based agent efficacy

全氟碳調節腫瘤內環境以增強缺氧基劑療效

來源：Nature Communications, Volume 10, Article number 1580, 2019

《自然通訊》，第10卷，文章編號1580，2019年

 

摘要

這篇論文的摘要指出，缺氧基劑（HBAs）如生物還原前藥（如tirapazamine, TPZ）和厭氧細菌（如沙門氏菌VNP20009）需要可滲透和缺氧的腫瘤內環境才能完全有效，但臨床效果不佳 due to 滲透受限和缺氧不足。研究報道全氟碳納米顆粒（PNPs）能創建持久、可滲透和缺氧的腫瘤微環境，確保HBAs的遞送和激活。PNPs通過抑制血小板活性增強腫瘤滲透性，通過吸收和消耗氧氣增強缺氧，并能長期抑制腫瘤內O2再灌注，增強HBA積累超過24小時。結果表明PNPs與HBAs組合能顯著提高抗腫瘤療效。

 

研究目的

研究目的是開發一種基于全氟碳的納米療法，通過同時增強腫瘤滲透性和缺氧，解決HBAs在腫瘤中滲透不足和缺氧環境不穩定的問題，從而提高HBAs（如TPZ和沙門氏菌）的療效，并重新點燃缺氧基藥物的臨床研究。

 

研究思路

研究思路包括制備全氟三丁胺（PFTBA）納米顆粒（PNPs），負載近紅外光敏劑IR780，通過體外實驗評估PNPs的氧吸收和消耗能力（使用Unisense電極測量溶解氧），體內實驗評估PNPs對腫瘤滲透性（如Evans blue積累）、缺氧狀態（如溶解氧變化、HIF-1α表達）的調節，以及與兩種HBAs（TPZ和沙門氏菌VNP20009）組合的療效。研究采用CT26腫瘤小鼠模型，通過靜脈注射PNPs和HBAs，結合激光照射（808 nm）激活光動力療法（PDT），評估腫瘤生長、組織學變化和安全性。

 

測量的數據及研究意義

1. 氧吸收和消耗數據：來自圖1c。數據顯示PNPs在體外能顯著吸收和消耗氧氣（△[O2]值在PNPs組為-160μM，對照組為-40至-90μM），且可重復循環。研究意義是證明PNPs作為氧納米海綿，能有效創建和維持缺氧環境，為HBAs激活提供基礎。

 

2. 腫瘤滲透性數據：來自圖2a、2b、2c和圖3a、3b、3c。數據顯示PNPs處理組腫瘤中Evans blue積累顯著增加（約2倍于對照組），且激光照射后進一步改善。研究意義是PNPs通過抑制血小板活性和PDT引起的組織損傷，增強藥物滲透，確保HBAs到達腫瘤核心。

 

 

3. 腫瘤缺氧數據：來自圖2d、2e、2f、圖3d、3e、3f、3g、3h、3i。數據顯示PNPs處理組腫瘤溶解氧降低80%，HIF-1α和pimonidazole表達增強，缺氧狀態維持超過24小時。研究意義是PNPs通過氧吸收和PDT消耗氧氣，創建長期缺氧環境，促進HBAs激活。

4. HBA療效數據：來自圖4和圖5。數據顯示PNPs與TPZ或沙門氏菌組合能完全抑制腫瘤生長，增加腫瘤細胞凋亡（TUNEL染色），并增強沙門氏菌在腫瘤中的分布（菌落形成單位增加12.7倍）。研究意義是PNPs通過優化腫瘤微環境，顯著提高HBAs的抗腫瘤效果。

 

 

5. 安全性數據：來自圖4e、圖5f。數據顯示治療組小鼠體重無顯著變化，血液生化指標在短期內可恢復，表明療法安全性良好。研究意義是PNPs與臨床批準材料兼容，具有轉化潛力。

 

結論

論文得出結論，全氟碳納米顆粒（PNPs）能通過增強腫瘤滲透性和創建長期缺氧環境，顯著提高缺氧基劑（如TPZ和沙門氏菌）的療效。PNPs通過抑制血小板活性和光動力療法改善滲透，通過氧吸收和消耗維持缺氧，且效果可持續24小時以上。這種組合療法在體內顯示出強大抗腫瘤活性，且安全性良好，為缺氧基藥物的臨床應用提供了新策略。

 

使用丹麥Unisense電極測量數據的研究意義

使用丹麥Unisense電極測量的溶解氧（DO）數據具有關鍵研究意義。該電極用于實時監測體外和體內氧濃度變化，提供高精度和直接讀數。在體外實驗中（圖1c），數據驗證了PNPs的氧吸收和消耗能力，顯示PNPs能顯著降低溶解氧（△[O2]值-160μM），遠超對照組，證明其作為氧納米海綿的效率。在體內實驗中（圖2d、圖3d、3e），電極直接測量腫瘤內DO，顯示PNPs注射后DO降低80%，且激光照射后缺氧狀態長期維持。這些數據意義在于：1）定量證實PNPs創建缺氧環境的能力，為HBAs激活提供直接證據；2）驗證PNPs的可持續性，支持其長期療效；3）通過實時監測，強化了PNPs調節腫瘤微環境的可靠性，為臨床轉化提供實驗依據。Unisense電極的靈敏性使其成為評估缺氧基療法效果的重要工具。