Polynitroxylated Pegylated Hemoglobin-A Novel, Small Volume Therapeutic for Traumatic Brain Injury Resuscitation: Comparison to Whole Blood and Dose Response Evaluation

多硝氧基聚乙二醇化血紅蛋白——一種新型小體積創傷性腦損傷復蘇治療劑：與全血比較及劑量反應評估

來源：Journal of Neurotrauma, Volume 34, 2017, Pages 1337-1350

《神經創傷雜志》，第34卷，2017年，第1337-1350頁

 

摘要

本研究開發并評估了一種新型多硝氧基聚乙二醇化血紅蛋白（PNPH）作為創傷性腦損傷（TBI）合并出血性休克（HS）的小體積復蘇液。通過小鼠模型比較了PNPH與全血和乳酸林格液（LR）的復蘇效果。結果表明，PNPH復蘇能顯著提高平均動脈壓（MAP），降低心率（HR）和顱內壓（ICP），減少腦水腫，并改善酸堿平衡和血鉀水平。PNPH在寬劑量范圍內（2-100 mL/kg）均安全有效，顯著減少了液體需求。研究支持PNPH作為TBI復蘇的潛在治療劑進行進一步臨床前開發。

 

研究目的

本研究的主要目的是比較PNPH與全血在TBI合并HS復蘇中的急性生理效果，并評估PNPH在寬劑量范圍內的安全性和有效性。具體目標是驗證PNPH是否能改善MAP、HR、腦組織氧分壓（PbtO2）等生理指標，同時減少液體負荷和腦水腫風險。

 

研究思路

研究思路是通過建立小鼠TBI（控制性皮質沖擊）和HS（平均動脈壓降至25-27 mmHg維持35分鐘）模型，模擬臨床創傷場景。小鼠被隨機分為三組：PNPH復蘇組、全血復蘇組和LR復蘇組。在復蘇后90分鐘（模擬院前階段）和15分鐘（模擬醫院階段，吸入100%氧氣）監測生理參數，包括MAP、HR、PbtO2、血液氣體/化學分析和ICP。在劑量反應實驗中，測試了PNPH從2到100 mL/kg的多個劑量，評估其對ICP和腦水腫的影響。數據通過統計方法（如ANOVA）進行分析，以比較組間差異。

 

測量的數據及研究意義

1. 平均動脈壓（MAP）和心率（HR）數據：這些數據顯示PNPH復蘇組在院前和醫院階段具有更高的MAP和更低的HR，與全血或LR組相比有顯著差異（p<0.01），如圖2A和2B所示。研究意義：表明PNPH能有效維持血流動力學穩定，減少心臟負荷，提示其作為復蘇液的優越性，可能通過其膠體滲透壓和血管調節作用實現。

 

2. 腦組織氧分壓（PbtO2）數據：使用丹麥Unisense微電極測量，全血復蘇組在院前階段PbtO2最高，PNPH組次之，但PNPH組PbtO2上升較慢，可能與PNPH初始為一氧化碳血紅蛋白形式有關，如圖2C所示。研究意義：PbtO2直接反映腦氧合狀態，PNPH雖初始氧合較低，但隨時間改善，且能維持氧供，減少了腦缺氧風險，支持其在神經保護中的潛力。

3. 血液氣體和化學分析數據：包括pH、血鉀、血紅蛋白等，PNPH復蘇組有更高的pH和更低的血鉀水平（p<0.05），如圖3和表1所示。研究意義：PNPH能糾正酸中毒和高鉀血癥，改善代謝環境，減少復蘇相關并發癥，如心律失常，凸顯其生物相容性。

 

 

4. 顱內壓（ICP）和腦水腫數據：在劑量反應實驗中，PNPH處理組ICP顯著低于LR組，但腦水腫百分比無組間差異，如圖4C和圖6所示。研究意義：PNPH能有效控制ICP，可能通過減少液體需求和改善微循環，從而降低繼發性腦損傷風險，但高劑量下需注意電解質平衡。

 

 

5. 液體需求數據：PNPH復蘇顯著減少了額外液體需求，即使低劑量（2-5 mL/kg）也有效，如圖5所示。研究意義：PNPH作為小體積復蘇液，適用于資源有限環境（如戰場），減少了容量負荷相關副作用，如肺水腫。

 

6. 高鐵血紅蛋白和碳氧血紅蛋白數據：隨PNPH劑量增加，這些參數升高，但僅在極高劑量（50-100 mL/kg）有臨床意義，如圖7所示。研究意義：PNPH在治療劑量下安全性良好，但需監控高鐵血紅蛋白水平，以避免氧輸送受損。

 

 

結論

1. PNPH復蘇在TBI合并HS模型中優于LR和全血，能顯著改善MAP、HR和ICP，并減少酸中毒和高鉀血癥。

2. PNPH在寬劑量范圍（2-100 mL/kg）內安全有效，顯著降低液體需求，支持其作為小體積復蘇液的臨床轉化潛力。

3. 盡管全血在初始PbtO2方面略優，但PNPH能提供持久的生理穩定，且無嚴重不良反應，表明其是TBI復蘇的有前途候選者。

 

使用丹麥Unisense電極測量數據的研究意義

在本文中，使用丹麥Unisense氧氣微電極測量腦組織氧分壓（PbtO2）具有關鍵的研究意義。該電極用于實時監測小鼠海馬區的氧分壓，提供了直接、高分辨率的腦氧合數據。研究意義在于：1. 精準評估腦氧合：Unisense電極能檢測微小氧分壓變化（如院前階段PNPH組PbtO2的緩慢上升），揭示了PNPH復蘇的動力學特性，即初始因一氧化碳血紅蛋白形式氧合較低，但隨時間解離而改善，這驗證了PNPH的可控氧釋放機制。2. 比較復蘇效果：通過電極數據，顯示全血復蘇組PbtO2最高，但PNPH組優于LR組，突出了PNPH的氧攜帶能力，為復蘇液選擇提供了生理學依據。3. 支持神經保護：PbtO2是腦損傷預后的關鍵指標，電極測量數據證實PNPH能維持腦氧供，減少了缺氧繼發損傷風險，強化了PNPH在神經保護中的價值。總之，Unisense電極的應用為本研究提供了可靠的腦氧合監測，是評估復蘇效果和機制探索的重要工具。