Acute SGLT inhibition normalizes O2 tension in the renal cortex but causes hypoxia in the renal medulla in anaesthetized control and diabetic rats

急性SGLT抑制使麻醉對照和糖尿病大鼠腎皮質氧張力正常化但引起腎髓質缺氧

來源：American Journal of Physiology Renal Physiology, Volume 309, 2015, pages F227-F234

《美國生理學雜志：腎臟生理學》，第309卷，2015年，頁碼F227-F234

 

摘要：

本研究探討了急性鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT）抑制對糖尿病大鼠腎臟氧合的影響。早期糖尿病腎病以腎小球超濾和腎組織氧分壓（Po2）降低為特征。研究發現，使用phlorizin進行急性SGLT抑制可改善糖尿病腎皮質Po2，但引起對照和糖尿病大鼠腎髓質缺氧。這表明近端小管轉運增加導致糖尿病腎缺氧，而SGLT抑制可能將Na+轉運重分布到效率較低的腎單位節段，如髓袢升支粗段，導致髓質缺氧。

 

研究目的：

本研究旨在確定SGLT抑制如何影響糖尿病大鼠腎臟的氧分壓（Po2），特別是探討SGLT介導的Na+和葡萄糖攝取與腎小球超濾、蛋白尿及腎缺氧之間的關系。研究假設急性SGLT抑制能逆轉糖尿病誘導的腎組織缺氧，并糾正腎小球超濾和氧消耗增加。

 

研究思路：

研究采用鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病Sprague-Dawley大鼠模型，與對照大鼠比較。通過腹腔注射phlorizin進行急性SGLT抑制，測量基線和處理后的參數。研究包括測量血流動力學（如平均動脈壓、腎血流量）、排泄功能（如尿葡萄糖、Na+排泄）、腎臟氧消耗（Qo2）以及使用Clark型微電極（丹麥Unisense）實時測量腎皮質和髓質Po2。數據分析采用重復測量ANOVA，以評估SGLT抑制對氧合和腎功能的影響。

 

測量的數據及研究意義：

1. 一般動物特征（表1）：數據顯示糖尿病動物血糖顯著升高（25.5±0.7 mmol/l vs 對照6.1±0.3 mmol/l），腎重增加，意義在于確認糖尿病模型成功，并顯示糖尿病引起的腎臟肥大，為后續缺氧研究提供基礎。

 

2. 血流動力學參數（表2）：SGLT抑制后，糖尿病動物腎小球濾過率（GFR）從1.51±0.14 ml/min降至1.15±0.14 ml/min，意義在于證明SGLT抑制能減輕糖尿病誘導的腎小球超濾，提示SGLT活性與超濾相關。

 

3. 尿葡萄糖排泄（圖2A）：SGLT抑制后，對照和糖尿病動物尿葡萄糖排泄均增加，意義在于驗證phlorizin有效抑制SGLT，促進葡萄糖排泄，從而降低血糖。

 

4. 尿流（圖2B）：SGLT抑制后尿流增加，意義在于顯示SGLT抑制引起的利尿效應，可能影響蛋白質重吸收。

5. 轉運的Na+（TNa，圖3A）：SGLT抑制對總TNa無顯著影響，意義表明Na+轉運可能被重分布到其他腎單位節段，而非減少。

 

6. 絕對尿Na+排泄（圖3B）和分數尿Na+排泄（圖3C）：SGLT抑制后尿Na+排泄增加，意義在于證實SGLT抑制減少近端Na+重吸收，增加遠端Na+負荷。

7. 總腎臟氧消耗（Qo2，圖4A）：SGLT抑制對Qo2無顯著影響，意義在于表明氧消耗變化可能被髓質缺氧抵消。

 

8.  tubular Na+ transport/Qo2（TNa/Qo2，圖4B）：SGLT抑制降低對照動物的TNa/Qo2，但糖尿病動物無變化，意義在于顯示糖尿病腎臟效率降低，SGLT抑制可能加重能量消耗不平衡。

9. 腎皮質Po2（圖5A）：SGLT抑制后糖尿病動物皮質Po2增加，從缺氧狀態正常化，意義在于證明SGLT介導的轉運是糖尿病皮質缺氧的主要原因，抑制可改善氧合。

 

10. 腎髓質Po2（圖5B）：SGLT抑制后對照和糖尿病動物髓質Po2均降低，意義在于表明Na+轉運重分布到髓質效率較低區域，導致髓質缺氧，提示SGLT抑制的潛在副作用。

11. 尿蛋白排泄（圖6A）和尿白蛋白排泄（圖6B）：SGLT抑制增加對照動物蛋白排泄和糖尿病動物白蛋白排泄，意義在于提示SGLT抑制可能干擾蛋白質重吸收，與利尿相關。

 

 

結論：

1. 急性SGLT抑制通過減少近端小管Na+和葡萄糖重吸收，使糖尿病腎皮質Po2正常化，改善皮質缺氧。

2. SGLT抑制引起腎髓質缺氧，可能由于Na+轉運重分布到髓袢升支粗段等效率較低區域，增加氧消耗。

3. SGLT抑制減輕腎小球超濾，但可能加劇蛋白質尿，提示其在糖尿病腎病治療中的雙重效應。

 

使用丹麥Unisense電極測量數據的研究意義：

使用丹麥Unisense的Clark型微電極實時測量腎皮質和髓質Po2，提供了直接、定量的組織氧合數據。這種測量方法的意義在于能夠精確評估SGLT抑制對腎臟局部氧張力的影響，揭示皮質和髓質缺氧的差異。在糖尿病背景下，該數據證實了SGLT活性增加導致皮質缺氧，而抑制后髓質缺氧則提示Na+轉運重分布。這種高分辨率測量增強了實驗結果的可信度，為理解SGLT抑制劑在腎臟氧代謝中的作用提供了關鍵證據，并暗示長期使用可能加劇髓質缺氧相關并發癥。