Behavior of platinum(iv) complexes in models of tumor hypoxia: cytotoxicity, compound distribution and accumulation

鉑(IV)配合物在腫瘤缺氧模型中的行為：細胞毒性、化合物分布和積累

來源 Metallomics, 2016, Volume 8, Pages 422-433

《金屬組學》，2016年，第8卷，第422-433頁

 

摘要

這篇論文研究了鉑(IV)配合物作為生物還原前藥在腫瘤缺氧模型中的行為。研究通過兩步篩選實驗，比較了具有不同還原速率和親脂性的鉑(IV)配合物在缺氧多細胞球體和單層培養中的細胞毒性，并與參考化合物satraplatin進行對比。此外，使用LA-ICP-MS和微電極技術分析了化合物在缺氧球體和異種移植瘤中的分布和積累。研究發現，鉑(IV)配合物的細胞攝取和細胞毒性與親脂性強烈相關，但在缺氧條件下的細胞毒性和抗腫瘤活性取決于其還原速率。還原速率適中的化合物在體內外實驗中表現出最佳活性，表明鉑(IV)前藥可能靶向缺氧腫瘤區域。

 

研究目的

本研究旨在識別最適合用于靶向缺氧腫瘤的鉑(IV)前藥，通過評估其還原速率和親脂性對細胞毒性、分布和積累的影響。具體目標是確定鉑(IV)配合物在缺氧環境中的激活機制，并驗證其作為生物還原前藥在克服腫瘤耐藥性和副作用方面的潛力。

 

研究思路

研究采用體外和體內模型相結合的方法。首先，在多種癌細胞系（如CH1/PA-1、HCT116、HT1080）的缺氧球體和非缺氧單層培養中測試鉑(IV)配合物的細胞毒性。然后，選擇性能最佳的化合物在SCID小鼠的缺氧異種移植瘤模型中進行體內驗證。使用微電極技術（如丹麥Unisense電極）測量球體內的氧分壓、pH和氧化還原電位梯度，以表征缺氧環境。通過LA-ICP-MS分析化合物在腫瘤組織中的分布和積累，從而關聯理化性質與生物活性。

 

測量的數據及研究意義

1. 細胞毒性數據（IC50值）：來自Table 1和Fig.3。這些數據顯示了鉑(IV)配合物在不同細胞系和培養條件（缺氧vs非缺氧）下的活性差異。研究意義在于表明缺氧能激活某些鉑(IV)化合物（如化合物1），其細胞毒性在缺氧球體中增強，而鉑(II)參考化合物如oxaliplatin活性降低，突出了鉑(IV)前藥在靶向缺氧區域的潛力。

 

 

2. 化合物分布和積累數據：來自Fig.4和Table 3。通過LA-ICP-MS測量鉑在球體和腫瘤組織中的空間分布，顯示化合物在缺氧核心區域積累熱點。研究意義在于證實鉑(IV)配合物能滲透到缺氧區域，且積累量與親脂性正相關，但缺氧激活與積累無關，而是依賴于還原速率。

 

 

3. 缺氧環境參數數據（氧分壓、pH、氧化還原電位）：來自Fig.2，使用丹麥Unisense電極測量。這些數據量化了球體內的化學梯度，顯示氧分壓從表面向核心降低，pH和還原電位同步下降。研究意義在于直接證明了缺氧球體內部形成還原性微環境，為鉑(IV)化合物的生物還原激活提供了物理化學基礎。

 

 

結論

1. 鉑(IV)配合物的細胞毒性和抗腫瘤活性主要受還原速率調控，而非親脂性；還原速率適中的化合物（如化合物2）在缺氧模型中表現最佳。

2. 缺氧環境能選擇性激活鉑(IV)前藥，使其在缺氧球體和體內模型中活性增強，而常規鉑(II)藥物活性降低，支持鉑(IV)化合物作為靶向缺氧腫瘤的策略。

3. 化合物在腫瘤內的分布不均勻，積累在血管周圍和缺氧區域，但高積累并不總導致高活性，強調還原激活是關鍵限速步驟。

 

使用丹麥Unisense電極測量數據的研究意義

本研究使用丹麥Unisense公司的氧微電極、pH微電極和氧化還原電位微電極測量多細胞球體內的理化梯度，這些數據具有重要研究意義。首先，氧微電極以高空間分辨率（20μm間隔）實時測定了球體從表面到核心的氧分壓分布，顯示氧濃度從表面約100 mmHg降至核心近0 mmHg，直接證實了球體內部存在嚴重缺氧區域，為缺氧相關實驗提供了可靠環境參數。其次，pH微電極測量顯示球體核心pH降低約0.2單位，表明缺氧伴隨酸中毒，這可能影響藥物穩定性和活性。氧化還原電位測量則揭示球體核心還原性增強，與缺氧和酸中毒一致，形成了鉑(IV)化合物還原激活的理想微環境。這些高精度數據不僅驗證了球體作為缺氧腫瘤模型的有效性，還將微觀環境參數與化合物活性直接關聯，闡明了鉑(IV)前藥在還原性缺氧區域被激活的機制。總之，Unisense電極的應用為理解腫瘤微環境如何調控藥物行為提供了關鍵證據，強調了物理化學梯度在靶向治療中的重要性。