Hyperbaric oxygen therapy sensitizes nimustine treatment for glioma in mice

高壓氧療法增強尼莫司汀對小鼠膠質(zhì)瘤的治療敏感性

來源：Cancer Medicine 2016; 5(11):3147-3155

《癌癥醫(yī)學》2016年第5卷第11期3147-3155頁

 

摘要：

論文摘要描述了尼莫司汀（ACNU）對惡性膠質(zhì)瘤具有抗腫瘤活性，而高壓氧療法（HBOT）可能通過改善缺氧微環(huán)境來增強某些療法的療效。研究在GFP轉(zhuǎn)基因裸鼠膠質(zhì)瘤模型中檢驗了ACNU和HBOT的聯(lián)合效果。小鼠被隨機分為四組：對照組、HBOT組、ACNU組和HBOT+ACNU組。結(jié)果顯示，HBOT+ACNU組腫瘤重量最小（1.43±0.38 g），且HBOT能抑制膠質(zhì)瘤細胞增殖和炎癥細胞浸潤，通過提高腫瘤組織氧分壓（PO2）并降低HIF-1α、TNF-α、IL-1β、VEGF、MMP9和NF-kB的表達來增強ACNU的敏感性。

 

研究目的：

研究目的是探討高壓氧療法（HBOT）是否能夠增強尼莫司汀（ACNU）對膠質(zhì)瘤的治療效果，并闡明其潛在機制。由于HBOT在癌癥治療中存在爭議（有些研究顯示其促進腫瘤生長，而有些顯示抑制），本研究旨在通過動物模型驗證HBOT對膠質(zhì)瘤的協(xié)同治療作用。

 

研究思路：

研究思路是建立人類膠質(zhì)瘤干細胞系SU3的GFP轉(zhuǎn)基因裸鼠移植模型，將小鼠隨機分為四組：對照組（未處理）、HBOT組（僅高壓氧治療）、ACNU組（僅尼莫司汀治療）和HBOT+ACNU組（聯(lián)合治療）。治療從腫瘤體積達到40-60 mm3時開始，持續(xù)3周。HBOT每天進行（2.5 atm，90分鐘），ACNU每周腹腔注射一次。在治療期間測量腫瘤體積和重量，并在28天后處死小鼠，進行腫瘤組織病理學分析（如H&E染色）、免疫組化和Western blot檢測相關(guān)分子表達。此外，使用丹麥Unisense微電極測量腫瘤組織氧分壓（PO2），以評估HBOT對缺氧微環(huán)境的影響。

 

測量的數(shù)據(jù)及研究意義：

1. 腫瘤體積和重量：數(shù)據(jù)來自圖2，研究意義是評估治療效果和腫瘤生長抑制率。結(jié)果顯示HBOT+ACNU組腫瘤體積和重量最小，表明聯(lián)合治療具有協(xié)同作用（Q值1.24），意義在于驗證HBOT能增強ACNU的療效。

 

2. 腫瘤組織病理和炎癥細胞浸潤：數(shù)據(jù)來自圖3，通過H&E染色和熒光顯微鏡觀察，研究意義是分析壞死區(qū)域和宿主炎癥細胞浸潤程度。HBOT和ACNU處理減少了壞死和炎癥細胞浸潤，意義在于說明治療能改善腫瘤微環(huán)境。

 

3. 分子表達水平（HIF-1α、TNF-α、IL-1β、VEGF、MMP9和NF-kB）：數(shù)據(jù)來自表2和圖4，通過免疫組化和Western blot測量，研究意義是探討分子機制。這些因子在HBOT組和聯(lián)合組中表達降低，意義在于表明HBOT通過調(diào)節(jié)缺氧和炎癥相關(guān)通路來抑制腫瘤。

 

 

4. 氧分壓（PO2）測量：數(shù)據(jù)來自圖6，使用丹麥Unisense電極測量，研究意義是直接評估腫瘤組織缺氧狀態(tài)的改變。HBOT處理后PO2升高，意義在于為HBOT增強療效提供直接證據(jù)。

 

 

結(jié)論：

研究得出結(jié)論：高壓氧療法（HBOT）能抑制膠質(zhì)瘤細胞增殖和炎癥細胞浸潤，并增強尼莫司汀（ACNU）的治療敏感性。這種效應(yīng)與HBOT提高腫瘤組織氧分壓（PO2）以及降低HIF-1α、TNF-α、IL-1β、VEGF、MMP9和NF-kB的表達相關(guān)。因此，HBOT可能成為膠質(zhì)瘤治療的潛在輔助手段，聯(lián)合ACNU能有效減少腫瘤生長。

 

使用丹麥Unisense電極測量數(shù)據(jù)的研究意義：

使用丹麥Unisense微電極測量氧分壓（PO2）的數(shù)據(jù)（圖6）顯示，HBOT處理后小鼠腦組織和腫瘤組織的PO2顯著高于正常水平，這直接證實了HBOT能緩解腫瘤缺氧微環(huán)境。研究意義在于，這一測量為HBOT的作用機制提供了關(guān)鍵實證：缺氧是膠質(zhì)瘤進展的重要因素，通過提高PO2，HBOT可能逆轉(zhuǎn)缺氧誘導的分子變化（如HIF-1α上調(diào)），從而抑制腫瘤增殖和炎癥反應(yīng)。這解決了以往關(guān)于HBOT對癌癥療效爭議的核心問題，即缺乏直接的PO2監(jiān)測數(shù)據(jù)，并支持HBOT作為 sensitizer 的合理性。