Cerebral microcirculatory failure after subarachnoid hemorrhage is reversed by hyaluronidase

蛛網膜下腔出血后腦微循環衰竭被透明質酸酶逆轉

來源：Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, Volume 36, Issue 9, 2016, Pages 1537-1552

《腦血流量與代謝雜志》，第36卷第9期，2016年，第1537-1552頁

 

摘要

這篇論文的摘要討論了動脈瘤性蛛網膜下腔出血（SAH）后延遲性腦缺血（DCI）的機制，提出毛細血管功能障礙可能起關鍵作用。研究使用小鼠SAH模型和雙光子顯微鏡，發現SAH導致毛細血管紅細胞（RBC）速度降低30%、毛細血管搏動性降低50%、非灌注毛細血管長度增加15%，并伴隨嚴重腦缺氧和神經元損失。透明質酸酶（hyaluronidase）治療能逆轉這些變化，恢復正常RBC速度和搏動性，減輕腦缺氧并防止神經元損失。結果表明SAH引起毛細血管特異性改變，獨立于動脈痙攣，而透明質酸酶通過改善毛細血管血流可預防腦損傷。

 

研究目的

本研究旨在驗證SAH后毛細血管功能障礙是否導致延遲性腦缺血，并探討透明質酸酶通過去除血管內皮糖萼（glycocalyx）來改善毛細血管血流的機制。具體目的是證明SAH引起的毛細血管血流變化獨立于動脈痙攣，并評估透明質酸酶治療對腦氧合和神經元存活的影響。

 

研究思路

研究采用小鼠SAH模型，通過向枕大池注射自體血液模擬人類SAH生理變化。使用雙光子顯微鏡在體觀察毛細血管血流參數（如RBC速度、搏動性），并結合表面壓力測量、免疫組化、立體學計數和電子顯微鏡分析。通過比較SAH組、假處理組和內皮素-1（ET-1）誘導的動脈痙攣組，區分毛細血管與動脈效應。透明質酸酶治療用于特異性干預毛細血管血流，評估其對腦缺氧和神經元損失的逆轉作用。

 

測量的數據及研究意義

1 RBC速度數據：來自圖2f。SAH后毛細血管RBC速度降低30%，而ET-1誘導的動脈痙攣僅在高劑量（10nM）時引起類似變化。研究意義是證明SAH導致的毛細血管血流減少獨立于動脈痙攣，強調微循環障礙在DCI中的核心作用。

 

2 毛細血管搏動性和非灌注長度數據：來自圖2g和圖3b。SAH后毛細血管搏動性降低50%，非灌注毛細血管長度增加15%，但熒光微球實驗顯示這些毛細血管仍開放（圖3c）。研究意義是表明毛細血管狹窄而非閉塞導致血流受限，為靶向治療提供依據。

 

3 腦缺氧和神經元損失數據：來自圖6a、6b、6c、6f。SAH引起廣泛腦缺氧（Hypoxyprobe結合增加）和神經元損失（立體學計數減少33%），透明質酸酶治療能逆轉。研究意義是直接鏈接毛細血管血流障礙與腦損傷，證實改善微循環可保護神經元。

 

4 透明質酸酶治療數據：來自圖5。透明質酸酶增加毛細血管直徑，恢復RBC速度和搏動性，減少非灌注毛細血管（圖5f）。研究意義是證明干預內皮糖萼能特異性改善毛細血管血流，而不影響系統血壓或動脈直徑，提供新的治療策略。

 

 

結論

本研究得出結論，SAH導致毛細血管特異性功能障礙，包括RBC速度減慢、搏動性降低和非灌注毛細血管增加，這些變化獨立于動脈痙攣，并引起腦缺氧和神經元損失。透明質酸酶治療通過去除內皮糖萼，逆轉毛細血管血流異常，減輕腦缺氧并防止神經元死亡。這表明靶向毛細血管微循環可能成為SAH后DCI的有效治療方向。

 

使用丹麥Unisense電極測量數據的研究意義

使用丹麥Unisense電極（Clark型極譜氧微電極）測量腦組織氧張力（pO2）的數據來自圖6c。測量顯示，SAH小鼠腦 parenchymal pO2顯著降低（20-35 mmHg降至更低水平），而透明質酸酶治療后pO2恢復至正常范圍。這些數據的研究意義在于直接量化了SAH后的腦缺氧程度，并驗證了透明質酸酶改善氧合的效果。Unisense電極的高分辨率（3-4μm tip）允許在體實時監測局部氧分壓，避免了間接方法的局限性。結果證實毛細血管血流減少直接導致組織缺氧，而透明質酸酶通過恢復微循環血流改善氧輸送。這為臨床監測SAH患者腦氧合和評估治療反應提供了技術參考，強調微循環氧合作為預后的關鍵指標。